JOSE ANTONIO PONS MIÑANO

Línea 1: Eficacia clínica y los mecanismos de tolerancia tras la retirada de inmunosupresión en el trasplante hepático

La tolerancia al trasplante hepático se define como la capacidad de un paciente trasplantado a aceptar el injerto en ausencia de inmunosupresión (IS) y manteniendo intactas las funciones hepáticas. En este sentido el hígado es un órgano inmunoprivilegiado de modo que se ha descrito que en torno a un 40% de estos pacientes pueden llegar a ser tolerantes. Sin embargo, muy pocos estudios han analizado el impacto de la retirada de IS sobre las complicaciones o comorbilidades previas derivadas de la administración de la IS. Una limitación de estos estudios es la ausencia de un seguimiento prospectivo comparando a los pacientes a los que se retira la IS con aquellos a los que no se retira, el número de pacientes analizados y el corto periodo de seguimiento. Así, los objetivos de esta línea incluyen: 1) comparar la influencia de la retirada de la inmunosupresión en el desarrollo de complicaciones clínicas, y 2) estudiar la evolución de distintos parámetros inmunológicos implicados en el desarrollo de tolerancia en sangre y en biopsia hepática (antes y después de la retirada de la inmunosupresión).
    
Línea 2: Marcadores biológicos e inducción de tolerancia operacional en trasplante hepático

La búsqueda de marcadores y/o de rutas que nos hagan comprender mejor este fenómeno puede ayudar a mejorar la vida de un mayor número de pacientes que sufren los graves efectos secundarios de las drogas inmunosupresoras. El grupo del Dr. Pons estudia el fenómeno de la tolerancia a través de dos aproximaciones distintas.
2.1.- Búsqueda de marcadores biológicos. En esta línea buscamos marcadores biológicos (expresión de RNA, miRNA, proteínas, DNA circulante) e inmunológicos (poblaciones celulares) tanto a nivel de sangre periférica como de tejido (hígado). De este modo pretendemos dilucidar que pacientes tienen más probabilidades de llegar a ser tolerantes antes de someterlos a retirada de la IS además de comprender que rutas participan en el complejo mundo de la inmunotolerancia. Este enfoque ha dado excelentes resultados, como establecer la participación esencial de células T reguladoras (Treg) que expresan FOXP3 en este fenómeno, más allá de otros actores como las células B, las células NK y las células γδTCR, así como el metabolismo del hierro en el hígado. Además, en el reciente proyecto concedido en el AES2023 (PI23/00321) intentamos estudiar este fenómeno a través del interactoma donante-receptor, con la adición de nuevos biomarcadores como pueden ser los anticuerpos donante específico (DSAs), el DNA circulante procedente del donanta (cfDNA), el repertorio de TCR o por mutaciones en genes implicados en dichas rutas.
2.2.- Inducción de un ambiente pro-tolerante. Otra manera de abordar la tolerancia es la creación de un ambiente que favorezca esta tolerancia. Los ensayos clínicos de infusión de Treg expandidas in vitro o la sustitución de fármacos inmunosupresores clásicos por derivados de rapamicina, basados en el efecto diferencial ejercido por la rapamicina sobre las Treg humanas y las células T efectoras (Teff), son algunos ejemplos. Nuestro grupo se centra en el estudio de compuestos o rutas que ejerzan  un efecto diferencial entre las Treg y las Teff, de modo que se mejore el ratio Treg:Teff, como la manipulación del metabolismo celular (PI20/00185).